2010年，吴谨言参演拍摄古装穿越喜剧《古今六人行》。2011年，吴谨言签约紫骏影视传媒集团；随后，与文章、白百合、郭涛合作主演爱情电影《万有引力》，饰演黄娟。2012年，在电视剧《青海花儿》中饰演吴晓雨。

2013年12月14日，与陈键锋、乔振宇合作主演民国激战年代情感剧《烽火佳人》，这是吴谨言首次一人分饰两角，在剧中分别饰演相貌出众、音乐才华横溢的才女青萍及机灵聪明却俗艳无比的孪生妹妹红羽。

2014年6月，参演的古装推理悬疑偶像剧《少年神探狄仁杰》先后在多省市地面台上映，吴谨言在该剧中饰演李倩，该剧随后在2015年7月30日中央电视台电视剧频道上星播出。

2015年3月，在古装魔幻武侠剧《少年四大名捕》中饰演秀女何小玉；7月6日，主演的抗战剧《激战》播出，其在剧中饰演温柔可人的新四军军医江紫云；9月21日，出演的清宫历史剧《多情江山》播出，在剧中饰演皇太后侍女婉儿；12月24日，参演管虎导演的电影《老炮儿》上映，她在片中饰演女大学生郑虹。

2016年7月21日，与林心如、袁弘合作主演古装历史剧《秀丽江山之长歌行》，饰演阴丽华的侍女许胭脂；9月13日，神话剧《朝歌》在新疆喀纳斯开机，她在剧中一人分饰三角，除了饰演女一号妲己以外，还饰演月好、幽姬；10月12日，主演的年代情感战争剧《美人如玉剑如虹》首播，吴谨言在剧中饰演知书达理、温文尔雅的大家闺秀梅婷；同年，她成为欢娱影视旗下的签约艺人。

2017年1月1日，主演的都市情感剧《守护丽人》上星播出，她在剧中饰演爱慕虚荣的朱琦琦；8月14日，其出演的都市谍战剧《守卫者-浮出水面》上星播出，她在剧中饰演国安侦查员米小冉。

2018年1月12日，其参演的青春爱情片《无问西东》上映，她在片中饰演才女林徽因；随后，其参演的古装权谋剧《凤囚凰》首播，她在剧中饰演手握重权、心思缜密的少女太后冯亭；5月，主演的都市爱情刑侦剧《你是我的答案》开机拍摄，其在剧中饰演古灵精怪的女编剧白小鹿；7月19日，古装宫廷剧《延禧攻略》在爱奇艺独家播出，她在剧中饰演勇往直前、机敏灵活的令贵妃魏璎珞，该剧在播出后网络播放量则突破了133亿次，豆瓣评分锁定在7.1，并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度，而她也凭借该剧获得第24届华鼎奖中国古代题材电视剧最佳女演员奖等奖项；9月14日，主演的青春喜剧片《说走就走之不说再见》在中国大陆上映，她在片中饰演跳伞教练雪琪；12月10日，主演的年代剧《外滩钟声》播出，她在剧中饰演小裁缝杜心美。

2019年1月19日，领衔主演的古装剧《皓镧传》在爱奇艺播出，其在剧中饰演御史之女李皓镧；4月，主演电商创业都市情感剧《青春创世纪》开机，在剧中饰演电商直播界带货女王钱希西；5月4日起，担任浙江卫视文化旅游探索类综艺《青春环游记》常驻嘉宾；6月17日，领衔主演的职场女性励志奋斗能量剧《正青春》；8月19日，其领衔主演的现实剧《幸福还会来敲门》开机；10月23日，主演电视剧《传家》开机。