2006年，参加由东方卫视主办的选秀节目《加油！好男儿》，并获得武汉赛区冠军、全国总决赛第六名、全国网络人气冠军；12月考入北京电影学院学习表演；12月6日，发行首支单曲《只欠秋天》，由马天宇自己填词。

2007年1月29日，发行第一张唱片《宇光十色》，收录10首风格清新但各具特色的歌曲，并且赋予了每首歌一种不同的颜色；该专辑在内地唱片销量排行榜上名列前茅，拿下了16省市内地歌手唱片销量的冠军，并获得亚太音乐榜唱片中国大陆地区销量冠军；其中主打歌《该死的温柔》获得第五届东南劲爆音乐榜劲爆十大金曲、2007百度娱乐沸点年度颁奖礼十大金曲、最热门MV奖、2007网络十大金曲冠军等奖项，并入选日本汉语教材《通过唱歌记住中国话》；5月25日，凭借专辑《宇光十色》在“中国原创音乐总评榜”中一举夺得“内地最具潜质新人”和“内地新人唱片最佳销量”两项大奖 ；7月5日，获得第一届时尚风云榜颁奖盛典“十大时尚偶像”奖 ；7月12日，发行单曲《快乐童话》；11月10日，出席第五届“东南劲爆音乐榜”颁奖典礼，并获得“内地最受欢迎男歌手”奖；11月11日，在无锡“七彩金曲排行榜”再次获得“内地最受欢迎男歌手”奖；12月17日，获得第11届腾讯网星光大典“内地年度最受欢迎男歌手”奖。

2008年1月，客串演出的奇幻爱情剧《你是我的梦》播出，在剧中饰演一位歌手马宇，并演唱了片尾曲《冬天的故事》；3月6日，发行第二张唱片《飞》，收录十一首曲风清新质朴的歌曲，尝试了多种新鲜的音乐元素；12月，入选CCTV-4《中华情》节目推出“纪念改革开放30年特别节目”—《岁月如歌》“偶像篇”；12月27日，凭借专辑《飞》获得第十二届七彩颁奖典礼“内地最佳男歌手”奖，专辑主打歌《依然在一起》获得“十大金曲”奖、《青衣》获得“最佳音乐录影带奖”。

2009年1月，发行单曲《夜上海》；3月6日，参演由痞子蔡同名小说改编的电影《夜玫瑰》在中国大陆上映，在片中饰演Web2.0时代的时尚宠儿蓝和彦，这也是他的银幕处女作；4月9日，主演古装电视剧《黛玉传》，在剧中扮演宝二爷贾宝玉，该剧于2010年9月29日首播；10月，携歌曲《该死的温柔》入选记录了新中国60年优秀经典歌曲的音乐纪录片《岁月留声·中国唱片60年见证》。

2010年6月4日，主演的悬疑惊悚电影《异度公寓》上映，在影片中饰演梅子的忠实粉丝孟一凡；11月30日，发行EP《自言自宇》，共收录5首歌曲，该EP是一向以柔情歌曲著称的马天宇的转型之作。

2011年1月1日，参演的新概念武侠剧《怪侠一枝梅》播出，在剧中扮演百面书生贺小梅，马天宇也凭此获得“2011年优酷影视指数最具突破男演员”奖；9月，在穿越剧《步步惊心》中客串出演张晓在现代的初恋男友“黄棣”。

2012年1月，参演青春励志剧《浪漫满厨》，饰演内向沉默的米青，并与魏佳庆合唱该剧主题曲《思念在右手的左边》；6月，主演的都市偶像剧《宝贝妈妈宝贝女》在湖南卫视首播，并于6月15日大结局时期夺得全国卫视黄金时段电视剧收视冠军，他在剧中饰演男主角“腹黑男”章汉哲；7月，参演古装奇幻武侠片《轩辕剑之天之痕》，饰演隋朝西王吕承志。

2013年1月，在古装悬疑剧《唐朝浪漫英雄》中客串出演大唐武功第一侍卫男飞鹰 ；6月9日，主演喜剧电影《百万爱情宝贝》上映，在影片中饰演“网游达人”叶葱，凭借该片获得第四届乐视盛典“年度电影最具潜力男演员奖”；6月28日，参演的古装悬疑剧《辣妈俏爸》在，他在剧中饰演单纯真诚的菜鸟捕快袁志大；7月，在古装喜剧《龙门镖局》中客串出演非常自恋的杀手龚磬冬 ；12月21日，发行了第四张个人专辑《世界之外》，也是马天宇首次改变自己标志性的温柔曲风，以轻摇滚风格演绎歌曲。

2014年6月3日，参演的的古装推理悬疑偶像剧《少年神探狄仁杰》播出，在剧中饰演能文善武的皇亲国戚翩翩佳公子王元芳；7月2日，仙侠魔幻偶像剧《古剑奇谭》首播，他在剧中分饰两角，饰演调皮少年方兰生和其前世晋磊，该剧播出期间一直保持同时段收视冠军；9月23日，发布音乐单曲《兰铃曲》，该曲是《古剑奇谭》中兰生与襄铃同人歌；11月17日，发行音乐单曲《纳西索斯》，获得微音乐歌曲红榜、酷狗华语新歌榜、一听音乐新歌榜第一名的成绩；12月2日，出席第十一届“年度先生盛典”，并获得“年度风尚男艺人”奖 ；12月10日，获的“青春的选择2014年度盛典”年度全能艺人奖 ；12月31日，参与东方卫视跨年演唱会，演唱《该死的温柔》。

2015年2月27日，在年代悬疑爱情剧《淑女之家》中饰演“小外公”苏志文；3月15日，参与旅行真人秀节目《花样姐姐》播出，并演唱主题曲《让时光在微风中倒流》；3月，都市婚姻励志情感剧《淘婚记》在三亚开机，在剧中饰演黎小俊；5月21日，主演的爱情喜剧电影《土豪520》全国公映，饰演海归男精英余海盐；10月16日，参与配音的奇幻动画电影《小王子》上映，在影片中为小狐狸配音；12月2日，出席第十二届“年度先生盛典”，并获得“年度杰出内地艺人”奖；12月5日，荣获由中国电视艺术家协会主管、中国电视艺术家协会演员工作委员会等共同主办的“2015中国电视好演员”优秀演员称号；12月18日，喜剧电影《万万没想到》公映，在片中饰演守一方平安的道家公子慕容白。

2016年2月7日，首次登上央视春晚，参与出演小品《是谁呢》；6月23日，主演都市爱情剧《缘来幸福》播出，饰演“毒舌小王子”何慕；6月26日，参与录制的腾讯视频真人秀《放开我北鼻》播出；7月21日，参演的古装历史剧《秀丽江山之长歌行》首播，在剧中客串出演刘秀同窗严子陵；7月24日，主演古装玄幻剧《幻城》，饰演冰族王子樱空释和其转世罹天烬，以及小剑灵，并演唱樱空释角色歌《爱如樱》；8月，在电影《建军大业》中扮演林彪；8月18日，出道十年首本自传写真《我本浪人》预售，开售1小时即登上书店预售榜第一名；9月6日，发行EP《手花》，收录4首轻文艺风歌曲，专辑于9月27日获得“酷狗最受欢迎数字专辑奖”，马天宇本人也凭借该EP获得“酷我首位白金唱片艺人”奖；11月24日，获“2016百度娱乐年度人物”奖；12月4日，主演的古装剧《美人私房菜》播出，在剧中饰演忠义大将军李马。

2017年1月16日，获得“2016微博之夜”年度突破演员奖；1月27日，第二次登上央视春晚，在桂林分会场与关晓彤、王嘉共同演唱歌曲《带上月光上路》；2月7日，播出春晚桂林分会场特别节目，独唱歌曲《但愿人长久》；3月1日，成为中国电视艺术家协会演员工作委员会理事中的一员；3月8日，《幻城》番外篇《幻城凡世》首播，在剧中扮演马天赐；6月29日，凭借自传写真集《我本浪人》，荣获第11届作家榜总榜第一名；12月31日，参与“2018梦圆东方跨年盛典”，与王凯、王大陆共同演唱歌曲《当年情》，独唱《手花》和《我只在乎你》。

2018年1月18日，其主演的警匪题材电影《英雄本色2018》在中国大陆上映，在影片中饰演正义又执着的警察周超；3月27日，三国题材权谋古装剧《三国机密之潜龙在渊》在腾讯视频上线，马天宇在剧中饰演汉献帝刘协和弟弟刘平。7月，出演科幻情感剧《完美芯机人》，饰演男主角李遥。9月17日，电视剧《凉生，我们可不可以不忧伤》播出，马天宇饰演凉生，并演唱片尾曲《生生不息》。

2019年，出演电视剧《你好，安怡》；6月18日，马天宇与姐姐马莉莉一同参加的国内首档手足观察类节目《我们长大了》在腾讯视频正式上线，他作为成长观察团成员对孩子们进行无干预的观察和分析。7月1日，电视剧《流淌的美好时光》首播，饰演男主角齐铭。