2000年，出演梦继执导的都市爱情剧《明星制造》，该剧是海清进北京电影学院后演的第一部电视剧。

2001年，毕业于北京电影学院表演系，并出演电影《青苹果》，在片中饰演女主角青青，虽是女一号却反响不大，出演由陆毅和范冰冰领衔主演的《一见钟情》，饰演范冰冰的好友豆豆；2002年，出演了海岩剧《玉观音》中的钟宁一角。

2003年5月，出演家庭情感剧《书香门第》，在剧中饰演颜文德的小女儿颜珏；同年10月，出演毛卫宁执导的谍战剧《梅花档案》，在剧中饰演梅香；2004年，出演黄健中执导的爱情剧《海棠依旧》，在剧中饰演袁苇。

2005年，在雷献禾执导的历史剧《海之门》中，海清挑战演技，一人分饰两角，饰演双胞胎姐妹唐双姐和唐双妹，并不惜扮丑出镜。

2006年，海清接下滕华涛执导的家庭情感剧《双面胶》，在剧中成功饰演了一个泼辣、斤斤计较的麻辣媳妇。随后接拍电视电影《绝对隐私》，戏中和黄觉演出一对儿苦命鸳鸯。

2007年，主演刘家成执导的都市伦理剧《何处是我家》，饰演一个法律老师叶天锦。2008年1月1日，出演李骏、张旗执导的悬疑剧《落地，请开手机》，在剧中饰演苏文月，该剧让海清和孙红雷成了好搭档。

2009年3月，出演滕华涛执导的家庭情感剧《王贵与安娜》，在剧中饰演安娜；同年11月，再次出演滕华涛执导的都市情感剧《蜗居》，这两部剧，让海清的演艺事业取得了一定的成功。同年，在家庭情感剧《媳妇的美好时代》是饰演善良可爱的中国媳妇，并获得第8届金鹰电视艺术节最具人气女演员奖、第25届中国电视金鹰奖观众最喜爱的电视剧女演员奖以及第28届中国电视剧飞天奖优秀女演员奖。

2010年6月16日，出演刘江执导的谍战剧《黎明之前》，在剧中饰演一位中共地下党员顾晔佳；同年11月1日，主演张国庆执导的家庭伦理剧《鲜花朵朵》，在剧中一人分别饰演匡三朵、匡四朵两角。同年11月4日，主演郝琳执导的战争剧《追捕》，在剧中饰演平民兰心茹；同年12月，出演古装电影《赵氏孤儿》，饰演为了孩子连命都可以舍弃的母亲。

2011年2月，登上春晚舞台，出演小品《美好时代》，同8月6日，中国电视艺术家协会演员工作委员会在京宣布成立，海清担任副理事长一职；同年11月，在爱情电影《失恋33天》中饰演青年张阿姨。同年12月21日，主演刘惠宁执导的爱情剧《请你原谅我》，饰演何佳。

2012年，海清主演的国内首部医患关系题材电视剧《心术》引起广泛关注和反响，同年在电视剧《后厨》中饰演一个性格强势的大龄剩女。同年4月13日，获得第16届华语榜中榜最佳电视剧女演员奖。

2013年，出演薛晓路执导的爱情电影《北京遇上西雅图》，在剧中饰演一个即将生育的妈妈形象；之后在《抹布女也有春天》中饰演的男性化角色罗小葱，被粉丝称为“海爷”，并凭借该剧获得第四届乐视盛典大陆最佳女演员奖。同年4月，获得央视2012中国电视剧年度明星盛典十佳男女演员奖。出演环保公益微电影《留住美丽地球》  并献唱主题曲《随家而逝》希望所有人能养成好习惯，将环保贯彻到生活中去。同年，与曾志伟，张涵予等人一同加盟重庆卫视《奇迹梦工厂》节目，担任导师。

2014年11月5日，海清受邀成为首个中美电影节形象大使；同年3月19日，出演刘进执导的都市情感剧《一仆二主》，饰演唐红的朋友的蓝姐。同年3月28日，获得第九届中国国际电视广告艺术节诚信广告代言人奖。同年12月24日，与孙红雷共同主演由康洪雷执导的战争剧《二炮手》，在剧中饰演20世纪三、四十年代的白富美李娴淑；同年，担任浙江卫视《中国好舞蹈》导师，一展曾是舞蹈演员的风采。2015年9月17日，主演田有良执导职场情感剧《大猫儿追爱记》，剧中饰演广告公司职员大猫儿。

2016年1月7日，新浪董事长曹国伟宣布海清与黄晓明、Angelababy、李晨成为首批加入星光公益联盟的艺人，并获得“推动公益影响”奖项。同年3月8日，获得在上海举办的中国电视剧品质盛典中最具价值女演员奖。同年5月31日，主演余淳执导的都市情感剧《女不强大天不容》，饰演女一号郑雨晴。6月份，参演由蔡岳勋担任总导演的都市情感剧《深夜食堂》。同年8月15日，主演汪俊执导的家庭教育剧《小别离》，在剧中饰演一个精力都放在工作上的女强人“童文洁”，9月6日，该剧结局集在播出的12小时内，某视频网站播放量达到10.1亿次。播出期间，创下连续11天收视冠军 。同年8月20日，参与录制《熟悉的味道》第一季，在节目中感恩发小；9月22日，做客生活服务类纪实节目《向往的生活》，该片计划四季度在湖南卫视每周日晚播出。同年11月，出演黄磊执导的喜剧电影《麻烦家族》，在剧中饰演长女文静，摇身一变与黄磊成兄妹关系。同年12月3日，获得2017爱奇艺尖叫之夜年度最具实力电视剧演员奖。2017年1月16日，获得2016新浪微博之夜微博年度实力演员。

2018年1月26日，加盟原生态、接地气的素人真人秀《欢乐中国人第二季》，讲述新时代的中国故事。2月16日，出演林超贤执导的现代化海军题材电影《红海行动》，在剧中饰演一个战地记者夏楠并获得36.5亿的票房成绩。4月，在节目《欢乐中国人》中作为故事讲述人登场。9月，主演汪俊执导的电视剧《小欢喜》。

2019年3月，主演由阎建钢执导的电视剧《甜蜜》，搭档任重。10月，主演的现实主义都市剧《卖房子的人》杀青。