1995年，参加“才华横溢出新秀”节目获得季军，以模特身份入行。因长相独特，郭妃丽得到许多导演的赞赏，紧跟着也引起广告商的青睐。

1996年，出演个人首部电视剧《女子监狱》，饰演一个惨遭丈夫虐待的华裔小姐；同时在新视电影《妙警点三八》里扮演伪装舞女的卧底探员。随后，又接拍另一部剧《要拼球会赢》，饰演一个豪迈、不拘小节的高尔夫球教练。此外，在新加坡电视剧《5C老公》里，她扮演了性格开放的现代女性，后来还做了未婚妈妈。同年11月，郭妃丽搭档万梓良合作主演爱情剧《一路风尘》，饰演他的红颜知己。

1997年，担任香港电视剧《医生档案》的女主角苏洁君，这是郭妃丽第一部中国电视剧；同年，她携手任达华共同演出爱情电影《人间有梦》，饰演的个性简单的女孩天丽。

1998年，与马景涛、林湘萍等主演的古装神话情感剧《东游记》播出，郭妃丽在剧中饰演女一号牡丹仙子。2000年，搭档郭富城、吴彦祖搭档出演剧情电影《公元2000》中的Salina。

2001年，郭妃丽开始进军歌坛，并推出首张个人专辑《妃丽Phyllis》，同时为多部电视剧演唱主题曲。同年，开始向台湾发展，并与吴宗宪合作出演根据日本之同名漫画改编的偶像剧《丑女大翻身》，颠覆形象扮演丑女甘奈。

2002年，出演由张智霖、朱茵主演的古装武侠剧《如来神掌》，饰演活泼可人的烟霞山庄二小姐屠雪娟。同年12月，搭档苏有朋、贾静雯出演古装武侠剧《倚天屠龙记》，饰演张无忌的母亲殷素素，并凭此受到更多关注。

2003年，主演新加坡电视剧《孩有明天》，饰演医药社工珊霓；同时搭档李铭顺、林湘萍出演刑侦剧《真心英雄》，饰演女警蔡可欣。8月，出演浪漫励志偶像剧《极速青春》，与吴宗宪在剧中饰演一对貌合神离的夫妻。

2004年，出演由李敬华执导的神话剧《相约魔界》中的简亚文一角；同年，携手林依晨、贺军翔共同出演青春偶像剧《爱情合约》，饰演女主角晓风的姐姐成晓云。10月，与陈浩民合作主演言情剧《带我飞，带我走》，饰演男主角陈浩民青梅竹马的伙伴凯西。

2006年1月，与林依晨、胡歌、韩雪共同主演的古装神话剧《天外飞仙》播出，她在剧中饰演为情所困的天庭二仙女。5月，出演古装神话剧《红孩儿》中的还珠一角。

2007年，主演新加坡都市剧《迷幻特警》，与谢韶光共同经历一段冒险考验。

2008年，搭档阿杜、黄世男出演偶像剧《都市恋人的追逐》，饰演女一号许安琪。

2011年，客串筷子兄弟导演工作室制作的励志短片《赢家》。